ANEXT安龄生物·外泌体或成为抑郁症治疗的新靶点

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ANEXT安龄生物·外泌体每周速递033

外泌体通过miR-146a-5p调控抑郁症大鼠海马神经发生

近日著名歌手李玟CoCo不幸因抑郁症去世，抑郁症再次成为社会热点。近年来，许多公众人物都曾公开分享过自己与抑郁症斗争的经历，也有许多因饱受抑郁症折磨而导致的悲剧，抑郁症逐渐走入大众的视线，也成为了大家关注的热点话题。

抑郁症（Major depressivedisorder）是世界范围内最普遍的精神疾病，严重限制了患者的心理社会功能和生活质量，已成为全球疾病总负担第二大疾病。据世界卫生组织统计，全球约有亿人患抑郁症，中国已确诊抑郁症患者超过5000万；另外，国内的一则《中国国民心理健康发展报告（2019~2020）》也让大家对青少年的心理健康问题表示深深的担忧。据报告显示，我国青少年的抑郁检出率为%，也就是说，几乎每5个中国孩子中，就有一个可能患上抑郁症。

抑郁症典型症状主要包括快感缺失、行为绝望、心境低落和悲观厌世等，严重影响和降低人们的生存质量。抑郁症的发病机制复杂，且目前临床抗抑郁治疗预后差、新开发药物在临床试验中失败率高，因此亟需寻找抑郁症治疗的新靶点，开发透新型抗抑郁药物迫在眉睫。

既往研究结果表明，抑郁症的病理生理过程与神经递质变化、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴异常和/或炎症密切相关。在抑郁症患者中，发现海马体的体积显著减少，这种影响通常与抑郁症的持续时间呈正相关。此外，抑郁症患者背外侧前额叶皮层神经元和神经胶质细胞的大小和密度也降低。由于大多数抗抑郁药物是通过增加成人大脑中的神经发生起作用，因此鉴定诱导神经发生的新靶点为研究抑郁症的治疗策略提供了新的方向。

2021年，Molecular Therapy期刊在线发表了题为Microglia secrete miR-146a-5p-containingexosomes to regulate neurogenesis in depression的研究论文。报道了小胶质细胞通过分泌外泌体转移小胶质细胞富集的microRNA miR-146a-5p来抑制抑郁症中的神经发生，表明miR-146a-5p在抑郁症病理过程中可作为调节神经发生的关键因素。暗示靶向与抑郁症有关的神经发生可能为开发抑郁症的新治疗策略提供新的途径。

首先，研究人员通过使用慢性不可预测轻度应激（CUMS）诱导的抑郁大鼠模型，发现CUMS大鼠DG区域新发育的细胞显著减少。此外，与对照大鼠相比，抑郁大鼠海马切片的DG神经元中自发兴奋性突触后电流（sEPSC）的幅度和频率显著降低。表明神经发生有助于抑郁症的病理过程。

为了探索了小胶质细胞通过分泌外泌体将miRNA转移到神经元的能力，研究人员分离了大鼠血清外泌体，并对外泌体进行了miRNA测序，发现小胶质细胞来源的外泌体中的miR-146a-5p水平在这些大鼠中显著增加。miR-146a-5富集的外泌体将其miR-146a-5p货物转移到海马齿状回（DG）神经元，导致DG区域miR-146a-5p的上调。而海马DG中miR-146a-5p的过表达通过直接靶向KLF4抑制神经发生和兴奋性神经元的自发放电，并导致随后KLF4的下调。miR-146a-5p表达的下调则可以改善DG区域的成年神经发生缺陷和大鼠的抑郁样行为。

接下来，研究者采用慢性不可预知应激刺激建立抑郁症大鼠模型，并发现抑郁样大鼠海马DG区神经发生减弱。为了探究miR-146a-5p是否调控抑郁症大鼠海马神经发生，研究者使用慢病毒构建miR-146a-5p敲低的小胶质细胞模型，并使用腺相关病毒构建miR-146a-5p敲减或过表达的大鼠模型，均证明小胶质细胞来源的外泌体，可显著影响体外培养的神经干细胞的增殖、分化，并调控成年动物海马DG区新生神经元的数量及功能。并进一步证实小胶质细胞来源的外泌体中携带的miR-146a-5p通过靶向核转录因子Krüppel-like factor 4 （KLF4）抑制神经干/祖细胞的增殖以及向成熟神经元的分化，导致新生的神经元数目减少，从而影响海马神经环路的整合及功能放电活动，最终导致抑郁样行为的发生。有趣的是，研究亦发现环状RNA-ANKS1B可能作为miR-146a-5p的海绵，通过海绵吸附作用，靶向抑制miR-146a-5p，参与调节海马DG区的神经发生。

综上，这项研究表明，激活的小胶质细胞可能通过释放外泌体，这一新的细胞间通讯方式，调控大鼠海马的神经发生过程，导致海马神经元网络结构异常和功能障碍，最终促进抑郁症状的发生。小胶质细胞来源的miR-146a-5p可以在抑郁症神经发生过程中作为一种关键的信号传导介质，并表明了miR-146a-5p作为抑郁症治疗靶点的新作用。暗示靶向与抑郁症有关的神经发生可能为开发抑郁症的新治疗策略提供新的途径。